Linfomi non Hodgkin ad alto grado e Follicolare

Linfoma Follicolare

Cosa è il linfoma follicolare?
Il linfoma follicolare è un tumore maligno del sistema linfatico. Rientra nel grande gruppo dei linfomi non Hodking di tipo indolente, cioè a lenta crescita

Quanto è frequente il linfoma follicolare?
Il linfoma follicolare è uno degli istotipi più frequenti , rappresenta il 35% di tutti i linfomi non Hodgkin ed il 70% di quelli indolenti. L’età mediana alla diagnosi è di 60 anni.

Come si presenta questa malattia?
Spesso il paziente al momento della diagnosi è asintomatico e può presentare linfoadenomegalie, cioè ingrandimento patologico dei linfonodi. Meno del 20% dei pazienti presenta sintomi B o costituzionali (sudorazioni notturne, febbre, calo ponderale di almeno 10% in 6 mesi). Il coinvolgimento midollare viene riscontrato nel 70% dei casi e può provocare anemia, con conseguente stanchezza, o altre anomalie dell’emocromo. La milza può essere coinvolta e risultare ingrandita, causando dolore o senso di peso addominale o ancora sensazione precoce di sazietà. Localizzazioni a carico di altri organi sono rare ma possibili.

Come viene fatta la diagnosi?
La diagnosi è istologica, pertanto è necessario procedere al prelievo bioptico di una delle sedi interessate; la sede del prelievo verrà decisa dall’Ematologo in base all’invasività del prelievo e, se possibile, dopo avere valutato il comportamento PET delle sedi di malattia. Il “grading” è una caratteristica istologica che viene definito dall’Anatomo Patologo in base alla conta delle cellule di aspetto più aggressivo, chiamate centroblasti, e consente di suddividere i pazienti in grado 1-2-3A. Questa distinzione non influenza le successive scelte terapeutiche. Il linfoma follicolare di grado 3B è invece caratterizzato da un comportamento aggressivo e come tale viene pertanto trattato.
La revisione del 2016 della classificazione WHO (World Health Organization) delle neoplasie linfoidi ha evidenziato 2 nuove entità caratterizzate da decorso particolarmente indolente con basso rischio di progressione a linfoma disseminato:

  • Neoplasia follicolare in situ
  • Linfoma follicolare di tipo duodenale

Alla diagnosi gli indici FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) e FLIPI2 consentono una stratificazione prognostica dei pazienti affetti da linfoma follicolare. Tali indici si basano su semplici variabili cliniche e laboratoristiche quali: età, emoglobina, LDH, beta2microglobulina, stadiazione, adenomegalie e coinvolgimento midollare. In base al numero di fattori di rischio presenti è possibile stimare la probabilità di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti, ma allo stato attuale non sono previste strategie terapeutiche differenziate per le diverse categorie prognostiche.

Come si tratta questo linfoma?
Prima di definire la strategia di trattamento i pazienti devono essere “stadiati”, cioè sottoposti ad una serie di indagini (TC, PET, biopsia osteomidollare) volte a definire l’estensione della malattia, facendo riferimento alla classificazione di Ann Arbor. I pazienti in stadio localizzato presentano localizzazioni linfonodali di malattia da un unico lato del diaframma, mentre i pazienti in stadio avanzato presentano localizzazioni linfonodali da entrambi i lati del diaframma o a carico di organi che non appartengono al sistema linfatico.
La presentazione in stadio localizzato (I e II) è sicuramente più rara e riguarda il 10% circa dei pazienti, è una condizione a prognosi estremamente favorevole e può essere trattata con sola radioterapia sulle aree linfonodali coinvolte mediante la modalità definita “involved-field” e con un dosaggio di 24 Gy. La radioterapia consente di ottenere una remissione di malattia fino al 95% dei casi, con risposte anche durature che coincidono in circa il 20% dei pazienti con la guarigione.

I pazienti con malattia in stadio avanzato (II con masse particolarmente voluminose-III-IV) possono essere avviati, se asintomatici, ad un periodo di sola osservazione, indicato con il termine di “watch & wait”. Questo atteggiamento attendista deriva dall’evidenza, ottenuta da pregressi studi clinici, che un inizio precoce del trattamento in pazienti asintomatici non consente di ottenere un guadagno in termini di sopravvivenza, ed è tuttora una valida opzione per molti dei pazienti affetti da linfoma follicolare.

Viceversa in caso di presenza di una o più di queste caratteristiche è indicato l’inizio di un trattamento: presenza di sintomi sistemici, compromissione d’organo legata a localizzazione di malattia, citopenia secondaria ad infiltrazione midollare, malattia extranodale, adenomegalie bulky (diametro > 7cm), interessamento di piu’ di 3 sedi linfonodali con diametro > 3 cm, splenomegalia (>16 cm), versamenti sierosi, leucemizzazione, incremento di LDH e VES (Criteri SIE – Società italiana di Ematologia, GELF –Group pour l’Etude de Lymphome Folliculaire, BNLI – British National Lymphma Investigation)

L’armamentario terapeutico per il linfoma follicolare è molto ampio, e tra le varie opzioni possibili la scelta terapeutica deve essere affidata ad un Ematologo esperto, che possa scegliere tenendo in considerazione l’età e la storia clinica pregressa del paziente , ma anche i suoi desideri e aspettative.

L’opzione di prima scelta per la maggior parte dei pazienti che necessitano di iniziare un trattamento è la chemio-immunoterapia, ovvero il trattamento con Rituximab (anticorpo monoclonale anti-CD20) e chemioterapia (CHOP, Bendamustina o eventualmente CVP). Il trattamento associato consente un’azione sinergica che migliora l’efficacia rispetto alla sola chemioterapia. Un ulteriore beneficio sulla sopravvivenza viene ottenuto mediante il successivo mantenimento con Rituximab bimensile per 2 anni.

Un’altra opzione di consolidamento è rappresentata dalla radioimmunoterapia (RIT) con ⁹⁰Y-ibritumumab tiuxetan (Zevalin®), una sorta di radioterapia veicolata solo sulle cellule malate grazie all’impiego degli anticorpi monoclonali coniugati con particelle radioattive.

E se la malattia ritorna?
Il linfoma follicolare si dimostra sensibile alla terapia nella maggior parte dei casi ma, in assenza di un trapianto di midollo da donatore (opzione da riservare ad un sottogruppo molto selezionato di pazienti considerando la tossicità da cui è gravata), è destinato a ripresentarsi, dopo intervalli di remissione variabili per durata ma in complessivo aumento con le strategie più moderne di trattamento.

Nei pazienti recidivati o refrattari alla terapia di I linea è molto importante procedere a nuova biopsia per escludere la trasformazione in linfoma aggressivo, dato che il rischio di tale avvenimento è del 2-3% per ogni anno.

Nelle successive linee di trattamento i pazienti possono beneficiare di regimi polichemioterapici non utilizzati in precedenza, sempre associati ad immunoterapia. I pazienti più giovani possono essere anche valutati per terapie ad alte dosi seguite da trapianto autologo di cellule staminali in base alle caratteristiche della recidiva.

Il trapianto allogenico di cellule staminali, basato su regimi di condizionamento mieloablativi o ad intensità ridotta, va considerato in pazienti selezionati.

Esistono nuovi farmaci per la cura del linfoma follicolare?
In questi anni grazie ai progressi della ricerca scientifici sono emersi nuovi farmaci biologici molto utili per la gestione dei pazienti affetti da linfoma follicolare. Tali agenti sono disponibili per la maggior parte all’ interno di protocolli di studi sperimentali, ma da pochi mesi alcuni di loro sono entrati nella pratica clinica e sono prescrivibili mediante Sistema Sanitario Nazionale.

Abbiamo a disposizione:

  • Anticorpi monoclonali di nuova generazione: Ofatumumab e Obinotuzumab (GA101). Sono anticorpi antiCD20 completamente umanizzati che hanno dimostrato efficacia sia come agenti singoli che in combinazione con la chemioterapia anche in pazienti refrattari a Rituximab
  • Agenti immunomodulanti: Lenalidomide. Al momento sono in corso studi preliminari che dimostrano ottimi tassi di risposta in associazione con Rituximab
  • Inibitori orali delle tirosin chinasi implicate nella trasmisisone del segnale del recettore della cellula B: Ibrutinib e Idelalisib. Nel setting di pazienti pluritratati Ibrutinib mostra un tasso di risposte del 30%, Idelalisib del 57%. Idelalisib ha recentemente ricevuto l’ approvazione AIFA all’ impiego in pazienti con linfoma follicolare ricaduto dopo almeno 2 precedenti linee di trattamento
  • Inibitori di BCL-2: Venetoclax. Impiegato al momento solo all’ interno di protocolli di studi sperimentali, sembra essere promettente anche nell’eradicare la malattia minima residua
  • Inibitori delle proteine del checkpoint immune: Pidilizumab, Nivolumab. Sono in corso studi preliminari, che daranno in futuro maggiori informazioni sull’utilità o meno i questi agenti.

Linfoma Mantellare

Cosa è il linfoma mantellare?
Il linfoma mantellare è un tumore maligno del sistema linfatico. Anch’esso rientra nel grande gruppo dei linfomi non Hodking; può avere caratteristiche molto eterogenee alla diagnosi, passando da un comportamento clinico torpido e indolente a un decorso molto aggressivo

Quanto è frequente il linfoma mantellare?
Il linfoma mantellare è un istotipo raro e rappresenta meno del 10% di tutti i linfomi non Hodgkin.
E’ piu’ frequente nel sesso maschile e l’età mediana alla diagnosi è di 60 anni.

Come si presenta questa malattia?
Il quadro d’esordio generalmente interessa molte stazioni dell’apparato linfatico (stadio III o IV) con presenza di adenomegalie diffuse, splenomegalia, leucemizzazione e coinvolgimento midollare. Spesso la malattia coinvolge degli organi che non appartengono al sistema linfatico come l’apparato gastro-enterico e il fegato.

Come viene fatta la diagnosi?
La diagnosi è istologica mediante biopsia del tessuto coinvolto. Le varianti note di linfoma mantellare sono: classico, pleomorfo e blastoide

La revisione del 2016 della classificazione WHO (World Health Organization) delle neoplasie linfoidi ha evidenziato 2 nuove entità caratterizzate da decorso particolarmente indolente con basso rischio di progressione a linfoma disseminato:

  • Neoplasia mantellare in situ
  • Linfoma mantellare leucemico non nodale

Per il linfoma mantellare è stato sviluppato uno score prognostico specifico, il MIPI (Mantel-Cell-Lymphoma International Prognostic Index) basato su 4 variabili: età, LDH, ECOG e leucociti totali. In base al numero di fattori di rischio presenti è possibile stimare la probabilità di sopravvivenza a lungo termine dei pazienti, ma allo stato attuale non sono previste strategie terapeutiche differenziate per le diverse categorie prognostiche.

Come si tratta questo linfoma?
Il linfoma mantellare è inizialmente responsivo al trattamento chemioterapico convenzionale, ma le remissioni sono spesso di breve durata, pertanto la terapia va iniziata ed adattata in base alle caratteristiche del paziente per evitare di eccedere con la tossicità a fronte di uno scarso beneficio.

Un atteggiamento di sola osservazione ( “watch & wait” ) va riservato ad un sottogruppo di pazienti estremamente selezionato ed asintomatici, a cura di un Ematologo esperto.

Nella maggior parte dei casi i pazienti affetti da linfoma mantellare necessitano di un trattamento, che viene deciso in base all’età e alla storia clinica pregressa del paziente. I pazienti con età superiore a 65 anni vengono trattati con immunochemioterapia secondo schema R-CHOP o R-Bendamustina. L’aggiunta di un farmaco biologico, il Bortezomib, ai regimi polichemioterapici ha dimostrato di migliorare l’efficacia delle cure.

Recenti studi hanno dimostrato che il mantenimento con Rituximab per 2 anni nei pazienti anziani contribuisce migliorare la qualità e la durata del periodo di remissione,

I pazienti più giovani, con età inferiore a 65 anni, vengono candidati a terapie piu’ aggressive, includenti anticorpi monoclonali, antraciclina e Ara-C ad alte dosi, con successivo consolidamento mediante trapianto autologo di cellule staminali emopietiche

E se la malattia ritorna?
Il linfoma mantellare si dimostra sensibile alla terapia nella maggior parte dei casi ma, in assenza di un trapianto di midollo da donatore (opzione da riservare ad un sottogruppo molto selezionato di pazienti considerando la tossicità da cui è gravata), è destinato a ripresentarsi, dopo intervalli di remissione variabili per durata ma in complessivo aumento con le strategie più moderne di trattamento.

Nel caso di malattia refrattaria o recidivata le opzioni terapeutiche sono varie e possono includere regimi di polichemioterapia differenti da quelli precedentemente utilizzati o l’impiego di farmaci più nuovi e “a bersaglio”

L’R-BAC è un regime che associa Bendamustine alla Citarabina e Rituximab, permettendo di ottenere risposte globali nella maggior parte dei pazienti e una remissione di lunga durata

L’inibitore del proteasoma Bortezomib , in monoterapia o associato a Rituximab, consente di ottenere un miglioramento in molti pazienti.

Un’altra opzione terapeutica è rappresentata dal Temsirolimus, un inibitore di mTOR, proteina implicata nella patogenesi di questo linfoma.

La Lenalidomide è un agente immunomodulante e antiangiogenetico, ed è efficace nella cura di questi pazienti, sia da sola che in associazione ad anticorpi monoclonali.

L’Idelalisib è un nuovo agente biologico che inibisce la tirosin chinasi PI3Kδ, implicata anch’essa nella patogenesi del linfoma. Questo inibitore consente di ottenere risposte in oltre il 40% dei casi, ma non è attualmente disponibile in Italia per questo tipo di linfoma.

L’Ibrutinib è anch’esso un nuovo farmaco biologico, che inibisce la Bruton’s Tyrosine kinase (BTK), fondamentale nel fornire il segnale proliferativo del linfocito B patologico. Questo farmaco mostra un tasso di risposte globali pari al 68% ed ha ottenuto recentemente l’autorizzazione AIFA all’ immissione in commercio nei pazienti con linfoma mantellare recidivato o refrattario.

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