Sindromi Mielodisplastiche

Cosa si intende per sindromi mielodisplastiche?
Le sindromi mielodisplastiche sono un gruppo eterogeneo di malattie del sangue caratterizzate dall’incapacità del midollo osseo di svolgere regolarmente la sua funzione di produzione e rilascio di cellule funzionanti nel sangue.

Questo è dovuto al fatto che una cellula immatura del midollo osseo, sfuggendo ai meccanismi di controllo, comincia a moltiplicarsi dando origine a cellule alterate nella forma e nella capacità funzionale.
Per questo si parla di disordine “clonale”, perché alla base del processo c’è una cellula che trasmette il suo “difetto” a tutte le altre cellule che ne derivano.
La produzione di cellule difettose a livello midollare ha la sua controparte nel sangue, dove si nota una riduzione quantitativa (citopenia) e qualitativa (scarsa funzionalità) degli elementi cellulati.
In particolare, a seconda del tipo di cellula del sangue che viene colpita dal processo di produzione difettoso, si può avere anemia (quando a ridursi sono i globuli rossi e quindi l’emoglobina che in essi è contenuta) e/o neutropenia (cioè riduzione di un tipo di globuli bianchi, chiamati granulociti neutrofili) e/o piastrinopenia (ovvero riduzione delle piastrine).

La classificazione

Le sindromi mielodisplastiche sono un gruppo di malattie molto eterogenee per comportamento clinico e biologico e che quindi necessitano di una classificazione che sia in grado di identificare pazienti con caratteristiche e prognosi simili. Le classificazioni sono peraltro continuamente aggiornate in base alle conoscenze più recenti. La classificazione attualmente in vigore è quella dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) appena pubblicata nel 2016. Essa si basa sul numero di cellule immature (blasti) presenti nel midollo osseo, sulla valutazione della displasia (cioè inadeguata maturazione) a livello midollare, e sulla presenza di anomalie citogenetiche peculiari. Vengono così nuovamente denominate le diverse entità nosologiche:

• MDS con displasia unilineare (MDS-UD)
• MDS con sideroblasti ad anello con displasia unilineare o multilineare
• MDS con displasia multilineare (MDS-MD)
• anemia refrattaria con eccesso di blasti (MDS-EB) (Vecchia AREB di tipo I” e “di tipo II”)
• sindrome mielodisplastica associata ad alterazione 5q-
• già dalla WHO del 2008 le leucemie mielomonocitiche croniche ( CMML) sono state spostate all’interno di una categoria di forme intermedie tra sindromi mielodisplastiche e sindromi mieloproliferative (MDS/MPD)

Attenzione! nella nuova classificazione del 2016 della WHO la definizione di Anemia refrattaria (RA) o citopenia refrattaria (RC) sono state sostituite da MDS.

Qual’è la frequenza delle sindromi mielodisplastiche?
La frequenza delle sindromi mielodisplastiche è molto variabile nelle diverse aree geografiche.
In Europa si stima che abbia un’incidenza di circa 8 casi ogni 100.000 abitanti; questa incidenza diventa più del quadruplo nella popolazione al di sopra dei 70 anni, confermando che si tratta di una patologia principalmente dell’anziano.

Quali sono le cause delle sindromi mielodisplastiche?
La causa della maggior parte delle sindromi mielodisplastiche è ancora sconosciuta. Esistono tuttavia delle forme, dette “secondarie”, la cui insorgenza viene messa in relazione alla pregressa esposizione a sostanze tossiche come benzene, piombo, solventi, o a chemioterapici utilizzati nella cura di un gran numero di patologie neoplastiche (leucemie, linfomi, tumori del testicolo, della mammella, del colon, dell’ovaio).

Un’aumentata incidenza di sindromi mielodisplastiche è stata dimostrata in pazienti affetti da sindrome di Down, anemia di Fanconi e neurofibromatosi.
Non esiste alcuna evidenza riguardo all’ereditarietà o alla contagiosità di queste malattie ematologiche.

Quali sintomi sono correlabili a questa patologia ematologica, e quali posso aspettarmi nel futuro?
La maggior parte dei pazienti che giungono alla diagnosi di sindrome mielodisplastica esprimono i sintomi tipici dell’anemia, ovvero stanchezza, cardiopalmo, mancanza di fiato sotto sforzo o anche a riposo, inappetenza; tuttavia, essendo l’anemia da sindrome mielodisplastica normalmente a lenta insorgenza e ben tollerata fino a valori anche molto inferiori agli intervalli di normalità, spesso la diagnosi prende origine da un semplice emocromo di routine, che può mostrare una riduzione dei valori emometrici ancora non tale da condizionare una sintomatologia.

Anche le altre due possibili citopenie possono comportare sintomi e quadri caratteristici: il calo piastrinico si manifesta soprattutto in petecchie (ovvero piccoli puntini rossi specie agli arti inferiori o in aree strette da elastici), ecchimosi ed ematomi cutanei, più raramente manifestazioni mucose come epistassi (sangue dal naso) e gengivorragia (sangue dalle gengive); il calo dei neutrofili invece si correla alla maggior frequenza di infezioni, soprattutto di tipo batterico, e alla più lenta e difficoltosa guarigione delle stesse.

Come si arriva a una diagnosi di sindrome mielodisplastica?
Come già accennato precedentemente, spesso il primo sospetto deriva dal riscontro di un abbassamento dei valori del sangue all’emocromo.
I primi accertamenti sono volti a escludere le cause più frequenti di citopenia, come le carenze vitaminiche, le infezioni virali, le forme autoimmuni, le insufficienze d’organo e le reazioni farmacologiche.

Esame chiave per la diagnosi di sindrome mielodisplastica e per la valutazione prognostica di ciascuna forma è quello del midollo osseo.

Perché l’esame del midollo osseo è così importante? Che informazioni aggiuntive dà?
Le procedure che permettono lo studio del midollo osseo sono due e sono entrambe FONDAMENTALI per la DIAGNOSI: l’agoaspirato midollare e la biopsia osteomidollare. Con la prima si ottengono campioni di sangue contenuto nelle lacune ossee, laddove originano le cellule del sangue circolante; la seconda prevede invece il campionamento di un frammento osseo contenente midollo.

Le informazioni potenzialmente svelabili attraverso tali procedure sono principalmente:

• la cellularità midollare, ovvero la percentuale relativa della parte cellulata midollare rispetto al tessuto adiposo: nelle sindromi mielodisplastiche essa può essere aumentata, normale (ovviamente il dato va adeguato all’età del paziente), o ridotta. La valutazione della cellularità midollare avviene mediante l’osservazione al microscopio ottico dei frammenti (o “frustoli”) di midollo aspirati col sangue, o , con maggiore affidabilità, del frammento osteomidollare ;
• la forma delle cellule progenitrici midollari: il processo che porta a forme aberranti può coinvolgere i progenitori di tutte le cellule del sangue periferico, o solo alcuni di essi.
  Inoltre si può dare un giudizio sulla severità di tale processo attraverso l’osservazione al microscopio ottico.
  Ad esempio posso avere un midollo dove la linea eritroide (ovvero quella che dovrebbe generare i globuli rossi) è severamente alterata, mentre quella megacariocitaria (cioè quella da cui originano le piastrine) lo è lievemente o non lo è per nulla.
• La percentuale di blasti midollari.
  I blasti sono cellule che nel paziente con sindrome mielodisplastiche possono trovarsi in percentuali variabili sia nel midollo osseo che nel sangue periferico.
  Queste cellule hanno caratteristiche di forma e comportamento del tutto peculiari: sono cellule dalla spiccata immaturità, non mostrano alcuna tendenza a maturare verso cellule più differenziate e mirano a proliferare indefinitamente, finendo per interferire con la normale produzione midollare.
  Come vedremo in seguito, la percentuale di queste cellule nel midollo e nel sangue ha da sempre costituito un’informazione fondamentale nel distinguere le sindromi mielodisplastiche dalla leucemia acuta mieloide, e tra le mielodisplasie le diverse sottocategorie.
• La presenza di ferro all’interno dei precursori eritroidi: la presenza di abbondanti depositi di ferro intorno ai nuclei delle cellule immature eritroidi definisce una cellula displastica particolare, detta “sideroblasto ad anello”.
  Un’alta percentuale midollare di queste cellule definisce delle forme di mielodisplasia con caratteristiche cliniche e prognostiche proprie.
• L’analisi citogenetica o del cariotipo: questa analisi, eseguita su campioni di sangue midollare, permette di evidenziare delle alterazioni nella struttura dei cromosomi, nei quali è immagazzinato il DNA all’interno dei nuclei delle nostre cellule.
  Attualmente solo il 50% circa delle sindromi mielodisplastiche mostra una o più alterazioni strutturali a tale analisi, tuttavia alcune di queste hanno mostrato un valore prognostico e un ruolo nella classificazione delle patologie.

Perché le sindromi mielodisplastiche vengono anche dette “sindromi preleucemiche”?
le sindromi mielodisplastiche sono un gruppo di patologie molto eterogeneo, con caratteristiche, rischio e tempo di progressione verso una forma leucemica acuta molto diverso.

Le mielodisplasie una volta venivano chiamate sindromi preleucemiche perché le forme a rischio più alto possono evolvere nel tempo verso un quadro di vera e propria leucemia acuta mieloide.
In generale, comunque, le sindromi mielodisplastiche non trattate tendono a peggiorare progressivamente in tempi variabili.

Quanto è grave la mia forma di mielodisplasia?
La “gravità” di una sindrome mielodisplastica è correlata essenzialmente agli effetti dell’insufficienza midollare e al rischio di trasformazione in leucemia acuta mieloide.
Al fine di valutare tale “rischio” al momento della diagnosi è stato proposto uno “score” (punteggio) internazionale pubblicato nel 1997 e successivamente rivisto nel 2012 che prendono il nome rispettivamente di “International Prognostic Scoring System” IPSS il primo e R-IPSS (forma riveduta) il secondo e più recente .
Tale score prognostico viene calcolato sulla base di :
– Percentuale di blasti midollari;
– Numero di citopenie periferiche;
– Cariotipo del sangue midollare.
a queste tre variabili viene assegnato un punteggio, la cui somma dà un valore corrispondente all’entità del rischio.
I livelli di rischio sono divisi in base al rischio di evoluzione leucemica in

• Basso, intermedio-1 intermedio-2, alto nell’IPSS
• Molto basso, basso, intermedio, alto e molto alto nell’IPSS-R

Un altro sistema prognostico utilizzabile è denominato WPSS (WHO classification-based Prognostic Scoring System). Esso si basa sulla classificazione WHO, sul tipo di alterazione del cariotipo e sulla presenza o meno di un regolare fabbisogno trasfusionale di globuli rossi concentrati.

Pur non inserita negli score prognostici, l’età è un fattore prognostico importante, anche in considerazione delle ristrette disponibilità terapeutiche per i pazienti con età media avanzata.

E’ vero che questa malattia si cura solo col trapianto di midollo osseo?
No. Il trapianto allogenico di midollo osseo, ovvero il trapianto di cellule emopoietiche di un altro individuo, costituisce a tutt’oggi l’unica opzione terapeutica potenzialmente in grado di guarire una sindrome mielodisplastica.
Esistono però diverse risorse per curare la malattia, cioè aumentare la sopravvivenza e migliorare la qualità della vita dei pazienti con sindrome mielodisplastica.

Perché non mi è stato proposto un trapianto allogenico di midollo osseo?
Il trapianto allogenico di midollo è una procedura non priva di rischi e di tossicità per il paziente, anche a lungo termine.
Pertanto la proposta di un trapianto da donatore a un paziente dev’essere fatta considerando una serie di condizioni, come l’età e le condizioni del paziente, la disponibilità di un donatore compatibile familiare o da registro, e le caratteristiche della malattia.

Grazie al miglioramento delle terapie di supporto, alla disponibilità di donatori da registro fino a età più avanzata e a condizionamenti ad intensità ridotta (RIC), è stato possibile negli anni ampliare la categoria di pazienti sottoponibili a trapianto allogenico.
Tuttavia il giudizio di idoneità alla procedura trapiantologia non è del tutto standardizzabile e va espresso per ciascun paziente singolarmente, non dimenticando di fornire al paziente stesso i mezzi per una serena e informata decisione in merito.

Il mio medico mi considera idoneo al trapianto allogenico di midollo osseo, tuttavia non mi ha ancora concretamente proposto tale risorsa terapeutica. Perché?
In alcuni casi il dialogo medico-paziente permette di affrontare anche il problema del “timing” della procedura trapiantologica, ovvero il momento della storia naturale della malattia, nonché della vita del paziente, in cui il potenziale beneficio di un trapianto allogenico arrivi a superare il potenziale rischio di gravi complicanze collegate al trapianto.

Quali sono le terapie alternative al trapianto allogenico di midollo osseo attualmente disponibili per le sindromi mielodisplastiche in Italia?

La terapia delle sindromi mielodisplastiche è determinata dalla valutazione del rischio di malattia, dall’età del paziente e dalla presenza o meno di altre patologie non ematologiche concomitanti.

ad oggi purtroppo solo 2 farmaci hanno l’indicazione nella terapia delle MDS:

• la Lenalidomide solo per le forme con la delezione del 5q a rischio Basso intermedio 1 secondo IPSS
• l’AZACITIDINA nelle forme a rischio intermedio-2 o alto secondo IPSS

La terapia con simolazione ormonale con eritropoietina, a cui risponde circa il 30% dei pazienti prevalentemente a basso rischio con anemia, riducendo o eliminando la necessità trasfusionale, è fruibile in Italia grazie alle legge 648 che pur senza indicazione registrata permette di somministrare il farmaco su indicazione del medico specialista e con distribuzione solo ospedaliera,( non acquistata in farmacia)

1) Terapia dei bassi rischi

Nelle forme a basso rischio la tendenza è quella di fornire il supporto necessario per migliorare la qualità di vita, cioè per ridurre i sintomi. Spesso si ricorre alla terapia trasfusionale di globuli rossi e/o piastrine.

Una complicanza associata ad un continuo supporto di trasfusioni di sangue è l’accumulo di ferro (metallo contenuto in alta concentrazione proprio nei globuli rossi) che può comportare patologie da accumulo, soprattutto a carico del fegato e del cuore. Per questo motivo i pazienti trasfusi a lungo termine vengono sottoposti a terapie farmacologiche in grado di indurre l’organismo ad eliminare il ferro in eccesso.

In alcuni casi il fabbisogno di trasfusioni può essere prevenuto, ridotto o annullato tramite la somministrazione di fattori di crescita eritrocitari come l’eritropoieitina, ormone che stimola la produzione midollare dei globuli rossi.
In alcuni casi particolari può essere utile un trattamento immunosoppressivo con farmaci come la ciclosporina e il siero antilinfocitario.

Per i pazienti con sindrome mielodisplastica associata a delezione del cromosoma 5 e fabbisogno trasfusionale una opzione terapeutica è rappresentata dall’utilizzo di un farmaco denominato lenalidomide. Questa molecola si e’ dimostrata efficace nell’abolire la necessità di trasfusione in una percentuale elevata di pazienti con tale tipologia di sindrome mielodisplastica.

In presenza di neutropenia, l’utilizzo dei fattori di crescita granulocitari non ha attualmente indicazione in Italia per le sindromi mielodisplastiche, pertanto in caso di infezione il paziente dovrà essere supportato con antibioticoterapia ad ampio spettro, o mirata nel caso di esami colturali positivi, ed eventuale ospedalizzazione nei casi più gravi.

2) Terapia degli alti rischi

Nelle forme ad alto rischio di trasformazione leucemica la tendenza è invece quella di intervenire con terapie in grado di modificare la storia naturale della malattia. Nei pazienti più giovani, senza altre gravi malattie è possibile utilizzare schemi di chemioterapia intensiva molto simili a quelli impiegati nella terapia della leucemia mieloide acuta, fino ad arrivare al trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore, che ad oggi rappresenta l’unico trattamento in grado potenzialmente di curare la malattia.

[Vedi paragrafo “E’ vero che questa malattia si cura solo col trapianto di midollo osseo? “, “Perché non mi è stato proposto un trapianto allogenico di midollo osseo? “,”Il mio medico mi considera idoneo al trapianto allogenico di midollo osseo, tuttavia non mi ha ancora concretamente proposto tale risorsa terapeutica. Perché?”]

Nei pazienti in cui il trapianto di midollo è troppo rischioso per età o presenza di importanti patologie associate può essere preso in considerazione l’utilizzo di farmaci ipometilanti (azacitidina, decitabina). Tali farmaci appaiono molto meglio tollerabili rispetto alla chemioterapia intensiva sono in grado in molti casi di migliorare le citopenie e in alcuni di ridurre anche sensibilmente il numero di blasti a livello midollare.

4) Terapie sperimentali

Sono attualmente in corso una serie di studi clinici di utilizzo di terapie sperimentali per migliorare la terapia delle MDS:

• modifica delle formulazioni dei farmaci già noti per ridurre gli effetti collaterali

es: nuova formulazione del Deferasirox

• molecole sempre più specifiche quindi mirate a seconda delle caratteristiche genetiche di una particolare forma di MDS o per trattare problemi per cui oggi non vi è terapia. Esempi:

Eltrombopag nelle piastrinopenie delle forme a basso rischio

Luspatercept nelle anemie delle MDS-RS

• associazioni con farmaci già noti per prolungare l’effetto delle terapie già in uso e nuove armi terapeutiche dopo la perdita di risposta di quelle che abbiamo già utilizzato.

es anti PDL1 … ma si potrebbe fare un elenco di molecole che ad oggi sono ancora nello stadio più embrionale della sperimentazione