Trattare la LLC nel 2014: nuove strategie di terapia in rapporto a biologia e fitness status

La leucemia linfatica cronica (LLC) rappresenta la forma di leucemia di più frequente riscontro nell’emisfero occidentale con un’incidenza annuale di 3-5 casi per 100.000 abitanti. Colpisce individui in età media o avanzata con età mediana alla diagnosi di 65 anni. L’eziologia della malattia rimane tutt’oggi in gran parte sconosciuta e non è stato fino ad ora dimostrato un rapporto patogenetico preciso né con il contatto con sostanze chimiche dannose né con l’esposizione a radiazioni ionizzanti. L’estrema variabilità nel decorso clinico che caratterizza la LLC viene ad oggi attribuita non solo alle diverse caratteristiche cliniche in cui può presentarsi la patologia ma può essere anche in parte spiegata dalle importanti differenze di carattere biologico che caratterizzano questo disordine linfoproliferativo. La definizione alla diagnosi delle caratteristiche cliniche e biologiche, predittiva dell’evolutività nel tempo della malattia, costituisce oggi uno step fondamentale sul quale impostare le successive decisioni terapeutiche. Come si è detto la LLC è una patologia estremamente eterogenea, con un decorso clinico che può essere lento e pauci sintomatico oppure estremamente aggressivo; in uno scenario come questo è quindi obbligatorio procedere ad un’accurata definizione del rischio individuale del paziente.
Le nuove conoscenze biologiche sulla malattia e le nuove procedure terapeutiche che si sono rese disponibili negli ultimi anni stanno sottoponendo i criteri prognostici ed il trattamento della LLC ad una profonda revisione. Fino a circa dieci anni fa il trattamento standard dei pazienti con LLC in stadio avanzato consisteva in una monoterapia somministrata per via orale con Chlorambucil. Il trattamento della LLC è profondamente cambiato dal momento in cui sono stati introdotti gli analoghi delle purine: Fludarabina e 2-clorodeossiadenosina (Cladribina), Pentostatina. Gli analoghi delle purine sono state le prime sostanze che hanno permesso di ottenere un numero elevato di remissioni complete. La recente introduzione nella pratica clinica degli anticorpi monoclonali quali l’anti CD20 (Rituximab) e l’anti CD52 (Alemtuzumab) ha permesso di valutare nell’ambito di numerosi trial clinici l’efficacia della associazione chemio-immunoterapica. Più recentemente altri anticorpi monoclonali diretti contro l’antigene di superficie CD20, quali Ofatumumab e Obinutuzumab, hanno accresciuto il nostro bagaglio terapeutico. Ma questa realtà è in costante movimento, con nuovi farmaci che rappresentano nuovi stimoli per poter raggiungere quello che, malgrado gli importanti progressi, non è stato ancora raggiunto, ovvero la guarigione. Sono attualmente oggetto di valutazione nell’ambito di studi sperimentali nuovi agenti biologici che hanno mostrato un’attività terapeutica in pazienti con LLC refrattari alle terapie convenzionali. Segnali indotti dalla stimolazione del B-cell receptor (BCR) sono determinanti per la sopravvivenza/apoptosi della cellula di LLC. L’approfondimento delle conoscenze ha permesso lo sviluppo di inibitori della pathway del BCR che si sono dimostrati promettenti negli studi preliminari nei pazienti con LLC refrattaria. Ibrutinib e Idelalisib  sono farmaci somministrati per via orale che sono stati recentemente registrati per i pazienti in recidiva o refrattari con LLC. Di questi rimane da chiarire il profilo tossicologico soprattutto nel lungo periodo. Se gli studi iniziali hanno dimostrato per molte molecole una certa attività, altri studi sono necessari per definire la modalità  più appropriata di somministrazione e le eventuali combinazioni.

di Marco Montillo
medico specialista ematologo
 
 
Video-intervista realizzata da Elisa Spelta,
www.pharmastar.it

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