Laboratori di Ricerca ematologica

I principali progetti di ricerca promossi dall’Associazione Malattie del Sangue sono focalizzati su Leucemia Mieloide AcutaLeucemia Linfatica Cronica e  Macroglobulinemia di Waldenström.

La ricerca biologica e genetica in campo ematologico è un aspetto fondamentale del progresso nell’ambito della prognosi e della cura dei pazienti. Attraverso l’approfondimento della conoscenza delle basi molecolari e biologiche che caratterizzano le malattie ematologiche, sarà possibile indirizzare i pazienti verso nuove e sempre più efficaci strategie terapeutiche.

 

Laboratorio di Ricerca dell’Ematologia

Il Laboratorio dell’Ematologia dell’Ospedale Niguarda Ca’ Granda ha iniziato le attività di ricerca nel 2004. Il primo progetto di ricerca si è incentrato sulla comprensione dei meccanismi patologici delle cellule prelevate da pazienti affetti dal leucemia mieloide acuta core binding factor e ha permesso l’identificazione di alcune significative mutazioni del codice genetico (DNA). 
Vai ai risultati dello studio
pubblicato nel 2008.
Dal 2006, grazie all’introduzione della strumentazione GeneChip® Instruments and Software Systems – Affymetrix, è possibile eseguire analisi di elevato livello tecnologico sui profili di espressione genica, cioè sulle anomalie di comportamento dei geni delle cellule tumorali rispetto a quello dei geni delle cellule sane.

 

Network di ricerca

Le complesse analisi in corso coinvolgono numerose figure professionali, tra cui medici, biologi, genetisti, statistici, matematici e bio-informatici. Oltre al Laboratorio dell’Ematologia dell’Ospedale Niguarda, l’attuale network di ricerca include collaborazioni con i Dipartimenti di “Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale”, “Bioscienze” e “Computer Science” dell’Università degli Studi di Milano, l’Istituto Oncologico Veneto e i Dipartimento di “Scienze Oncologiche e Chirurgiche” e di “Ingegneria dell’informazione” dell’Università degli Studi di Padova, il Dipartimento di “Informatica e Sistemistica” dell’Università degli Studi di Pavia, il Dipartimento di “Medicina Sperimentale e Scienze Biochimiche” dell’Università degli Studi di Perugia, l’Istituto di Neuroscienze del Consiglio Nazionale di Ricerca, il “Gene Center” dell’Università Ludwig-Maximilians di Monaco, il Dipartimento di “Immunologia, Genetica e Patologia” dell’Università di Uppsala e il Dipartimento di “Biochimica e Biofisica” dell’Università di Stoccolma.

 

Leucemia Mieloide Acuta (LMA)

1. Studio delle cellule staminali leucemiche 
Lo scopo del progetto, avviato nel 2005, è quello di individuare le alterazioni genetiche potenzialmente responsabili dell’insorgere della malattia leucemica. Grazie allo studio delle cellule staminali malate è stato possibile analizzare l’attività del gene WNT, il quale normalmente è responsabile dei processi di rigenerazione e riparazione del midollo osseo in caso di danno. In particolare la ricerca ha dimostrato che le anomalie di comportamento del gene WNT determinano un aumento numerico delle cellule malate e facilitano, in ultima analisi, l’insorgere della leucemia. Di particolare interesse è il fatto che la presenza del gene WNT è risultata comune a tutti i tipi di LMA finora studiate, indipendentemente dalle caratteristiche morfologiche, cliniche o dalle eventuali alterazioni cromosomiche o molecolari presenti. L’effettiva presenza e il ruolo biologico svolto da questo gene è stato quindi analizzato e confermato in ulteriori studi in vitro e su altri modelli.
Prospettive attuali e future
Gli studi di approfondimento attualmente in corso hanno l’obiettivo di studiare il ruolo del gene WNT anche in altre malattie oncoematologiche e nei casi di LMA cosiddette “secondarie”, insorte cioè nell’ambito di una mielodisplasia o in seguito a precedenti trattamenti chemioterapici. La caratterizzazione di queste cellule staminali potrà inoltre aiutare a identificare i programmi genetici alterati responsabili dell’avvio del processo di trasformazione leucemica.
Vai ai risultati dello studio pubblicato nel 2012.

2. Studio delle leucemie core-binding factor
Una classe particolare di LMA oggetto di studio è quella delle leucemie core-binding factor (CBF), caratterizzate da due specifiche alterazioni cromosomiche, rispettivamente le anomalie del cromosoma 16 e le traslocazioni a carico dei cromosomi 8 e 21. In entrambi i casi l’alterazione va a toccare un gene fondamentale per il corretto processo di maturazione della cellula staminale. Le prime analisi completate nel 2006 avevano dimostrato come nelle LAM t(8;21) la causa dell’andamento aggressivo della malattia era la presenza di una mutazione a carico del gene KIT. Clinicamente questo risultato si è tradotto nella possibilità di poter riconoscere, già al momento della diagnosi, i pazienti a peggior prognosi, potendo così candidarli precocemente al trapianto allogenico di cellule staminali.
Recentemente è stata completata l’analisi anche delle leucemie presentanti anomalie a carico del cromosoma 16. Analizzando il materiale genetico di oltre 70 pazienti provenienti da 8 Centri ematologici italiani, si è dimostrato come in questi pazienti la presenza della mutazione del gene KIT non correli con una maggior aggressività della malattia.
Prospettive attuali e future
Le leucemie CBF possono presentarsi, all’esordio o in caso di recidiva, con masse di malattia in organi distanti dal midollo osseo. Attualmente è in fase di definizione uno studio multi-centrico con l’obiettivo di indagare le cause e i meccanismi molecolari responsabili della comparsa di tali localizzazioni anomale di malattia leucemica.
Vai ai risultati dello studio pubblicato nel 2006 e all’aggiornamento pubblicato nel 2013, con i dati relativi ai pazienti con inv(16).

3. Studio dei micro-RNA nelle leucemie core binding factor
In parallelo a questi studi di carattere clinico, è stata effettuata una valutazione molecolare su campioni di sangue midollari dei pazienti allo scopo di identificare il motivo per cui la mutazione del gene KIT avvenga in maniera elettiva nelle leucemia core binding factor (CBF). I risultati ottenuti hanno indicato come la presenza di alterazioni a carico del gene CBF determini una forte diminuzione della produzione di due particolari molecole regolatorie dette microRNA e chiamate miRNA-221 e miRNA-222. La mancanza di tali molecole determinerebbe un marcato e prolungato utilizzo del gene KIT da parte della cellula, facilitando così a lungo andare la comparsa di “errori di copiatura” a livello del DNA con conseguente incrementato rischio di insorgenza di mutazioni.
Vai ai risultati dello studio pubblicato nel 2010.

 

Leucemia Linfatica Cronica (LLC)

Studio di espressione genica per identificazione di fattori prognostici nella LLC
Si tratta di un ambizioso progetto di ricerca, avviato nel 2007 con l’intento di identificare nuovi fattori prognostici implicati nella LLC, la forma di leucemia più comune, ad oggi senza possibilità di guarigione. La ricerca è arrivata a scoprire un nuovo marcatore prognostico della LLC, il gene ARSD, e ha permesso di dimostrare che i pazienti con elevate quantità di proteina ARSD nei linfociti B sono sottoposti a terapia in anticipo rispetto ai pazienti che ne presentano bassi livelli; futuri studi sono volti alla messa a punto di un test della proteina ARSD che potrebbe essere utilizzato come marcatore prognostico per i pazienti con LLC alla diagnosi. Lo studio ha inoltre messo in luce un nuovo meccanismo biologico, chiamato “pathway degli sfingolipidi”, la cui alterazione nei pazienti con LLC, favorisce sia la sopravvivenza e replicazione delle cellule leucemiche, sia la resistenza ad alcune terapie, come dimostrato in studi molto recenti.
Vai ai risultati dello studio: pubblicazione del 2010 e pubblicazione del 2012.

 

Macroglobulinemia di Waldenström (WM) e IgM Gammopatia Monoclonale (IgM-MGUS)

Studi di espressione genica per la caratterizzazione genetica di WM e IgM-MGUS
Il progetto di ricerca inizia nel 2009 con l’intento di studiare le caratteristiche genetiche-biologiche della Macroglobulinemia di Waldenström e della IgM Gammopatia Monoclonale, che rappresenta l’anticamera della WM. La WM è un linfoma piuttosto raro, ad oggi inguaribile, mentre la condizione IgM-MGUS è asintomatica e caratterizzata dall’elevata produzione della proteina IgM. L’identificazione delle alterazioni genetiche delle cellule tumorali gioca un ruolo fondamentale per comprendere i meccanismi che causano la malattia. Il progetto è volto in particolare a determinare e confrontare le caratteristiche genetiche e biologiche della WM rispetto alla condizione IgM-MGUS e, quindi, a identificare i meccanismi biomolecolari che determinano la progressione dei casi IgM-MGUS in WM.
I primi risultati della ricerca hanno messo in luce nuovi meccanismi genetici-biologici, responsabili dello sviluppo e della crescita delle cellule tumorali della WM. Sulla base dei risultati ottenuti grazie ai progetti svolti fino ad oggi, i principali obiettivi delle prossime ricerche saranno volti a determinare il ruolo dei geni che presentano alterazioni nella WM e nella IgM-MGUS.
Lo studio è stato presentato al 6th International Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia e premiato con Young Investigator Award nel 2010.
Gli studi comparativi di espressione genica di WM e IgM-MGUS hanno identificato alcuni geni e meccanismi biologici che contraddistinguono geneticamente WM e IgM-MGUS.
Vai ai risultati dello studio pubblicato nel 2013.