Macroglobulinemia di Waldenstr\u00f6m<\/span>: <\/span><\/strong>studio di alterazioni genetiche implicate nel rischio di progressione di IgM MGUS in WM<\/span><\/strong><\/h3><\/h1><\/span><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>Descrizione<\/strong><\/p>\nLa Macroglobulinemia di Waldenstr\u00f6m (WM)<\/strong> \u00e8 una malattia rara e negli Stati Uniti si stimano circa 1500 nuove diagnosi all\u2019anno. \u00c8 un linfoma che interessa i linfociti B e le plasmacellule e ad oggi non \u00e8 ancora disponibile una cura risolutiva, ma grazie alla ricerca genetica, sono stati identificati marcatori biologici che hanno reso possibile nuove terapie personalizzate per ciascun paziente in base al profilo genetico e che hanno migliorato il decorso clinico e la qualit\u00e0 della vita.Le conoscenze sulle cause genetiche della WM sono in continua evoluzione grazie a una rete internazionale di ricercatori che condividono i risultati degli studi per progredire pi\u00f9 rapidamente, suggerendo nuove terapie pi\u00f9 efficaci e personalizzate. Da circa 13 anni i ricercatori biologi e medici collaborano strettamente con il Bing Center for Waldenstr\u00f6m\u2019s Macroglobulinemia (Dana Farber Cancer Institute di Boston), diretto da Steven Treon, massimo esperto mondiale sulla patologia.
\nGli studi di ricerca volti alla comprensione delle cause genetiche e biologiche delle cellule tumorali clonali della <\/strong>WM e della condizione Gammopatia monoclonale di significato incerto IgM (IgM MGUS), considerata l\u2019anticamera della WM, sono possibili grazie alle<\/strong> risorse strumentali (strumentazione Miltenyi per selezionare le cellule tumorali, tecnologia Affymetrix per le analisi di espressione genica, reagenti, materiali di consumo e manutenzione delle strumentazioni) del Laboratorio di Ricerca dell\u2019Ematologia dell\u2019ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda.
\nI progetti di ricerca sulla WM e IgM MGUS sono iniziati nel 2010 e si svolgono presso il Laboratorio di Ricerca grazie al supporto della FMS che finanzia un contratto per una genetista biologa da circa venti anni. I risultati degli studi di genomica e trascrittomica sono analizzati da un ingegnere bioinformatico supportato da Fondazione mediante una collaborazione con l\u2019Universit\u00e0 di Padova da oltre dieci anni.<\/p>\nGli studi di trascrittomica hanno reso possibile l\u2019identificazione di geni e meccanismi biologici (pathways) implicati nei processi di sopravvivenza dei cloni tumorali della WM e nel possibile rischio di trasformazione delle cellule B e plasmacellule dei soggetti con IgM MGUS in WM.<\/strong><\/p>\nDestinatari<\/strong>
\nI pazienti con la WM, sono i destinatari ultimi del progetto. Come per tutti i progetti di ricerca, anche questo studio richiede un\u2019integrazione tra le diverse figure professionali coinvolte (medici, biologi, genetisti, ingegneri informatici e statistici) per la corretta pianificazione e ottimizzazione degli studi per raggiungere l\u2019obiettivo comune: offrire maggior supporto e le migliori terapie ai pazienti.<\/p>\nObiettivi<\/strong>
\nLo scopo del progetto \u00e8 comprendere i meccanismi che innescano la trasformazione e la proliferazione di una cellula sana in una cellula tumorale WM, ovvero come nasce e si sviluppa la malattia. L\u2019introduzione delle tecnologie ad alta densit\u00e0 di informazione (high<\/em>\u00a0throughput<\/em>), come i\u00a0microarray<\/em>\u00a0da noi utilizzati, ha permesso di comprendere le diverse funzioni biologiche e i complessi meccanismi di regolazione delle cellule tumorali, analizzando migliaia di geni contemporaneamente. Il comportamento dei geni umani (ad oggi circa 20.000) viene analizzato e integrato con le informazioni clinico patologiche per identificare i\u00a0pathways<\/em>\u00a0(meccanismi biologici) disfunzionali che contraddistinguono lo stato patologico delle cellule tumorali fornendo \u201cun\u2019impronta digitale\u201d della malattia. La tecnologia Next Generation Sequencing (NGS) permette di scoprire mutazioni in geni noti o in nuovi geni che potrebbero essere implicati nel meccanismo di partenza del clone tumorale.<\/p>\nSono proprio gli studi sul genoma (DNA) e trascrittoma (RNA) umano che permettono di determinare quali siano le differenze funzionali di una cellula tumorale rispetto ad una cellula sana. La nostra ricerca \u00e8 improntata sugli studi di espressione genica, cio\u00e8 la determinazione dei cambiamenti di comportamento dei cloni tumorali dei pazienti affetti da WM e dei soggetti con IgM MGUS rispetto alle cellule sane.<\/p>\n
Recentemente abbiamo identificato la presenza di nuove mutazioni geniche nei linfociti B e nelle plasmacellule di soggetti con IgM MGUS e pazienti con WM grazie alla tecnologia NGS; i risultati sono stati condivisi con i ricercatori di Boston per trovare nuovi geni implicati nel rischio di progressione di IgM MGUS in WM.<\/p>\n
Risultati<\/strong>
\nAll\u2019 11th International Workshop for\u00a0Waldenstrom’s Macroglobulinemia (Madrid, 2022) abbiamo presentato gli ultimi risultati che hanno evidenziato che nove geni (alcuni coinvolti in meccanismi che regolano la proliferazione cellulare WNT signalling, BCR signalling, P53 signalling) presentano un comportamento simile nei linfociti B di pazienti con WM e soggetti con IgM MGUS rispetto a soggetti sani, mentre le plasmacellule di IgM MGUS, WM e soggetti sani non presentavano differenze significative di espressione genica.
\nGli studi di espressione genica dei pazienti con WM e IgM MGUS, grazie anche alla collaborazione e condivisione dei risultati con il\u00a0Bing Center for Waldenstrom\u2019s Macroglobulinemia<\/em>\u00a0di Boston, permetteranno in un prossimo futuro lo sviluppo di farmaci sempre pi\u00f9 intelligenti e specifici.
\nC\u2019\u00e8 ancora molto lavoro da svolgere per migliorare la cura di questa malattia, non solo nell\u2019ambito della genetica, ma anche per quanto riguarda la comprensione dei meccanismi biologici dell\u2019ambiente in cui le cellule maligne crescono. Tuttavia, grazie all\u2019impegno costante e continuo della ricerca volta a determinare le alterazioni genetiche e biologiche, sar\u00e0 possibile sviluppare nuove terapie per migliorare la prognosi e il decorso clinico dei pazienti.<\/p>\nPubblicazioni<\/strong><\/p>\n\n- Identification of a Candidate Gene Set Signature for the Risk of Progression in IgM MGUS to Smoldering\/Symptomatic Waldenstr\u00f6m Macroglobulinemia (WM) by a Comparative Transcriptome Analysis of B Cells and Plasma Cells. Trojani A, Di Camillo B, Bossi LE, Leuzzi L, Greco A, Tedeschi A, Frustaci AM, Deodato M, Zamprogna G, Beghini A, Cairoli R. Cancers (Basel). 2021 Apr 12;13(8):1837. doi: 10.3390\/cancers13081837.<\/strong><\/li>\n
- Clonal architecture of CXCR4 WHIM-like mutations in Waldenstr\u00f6m Macroglobulinaemia. Xu L, Hunter ZR, Tsakmaklis N, Cao Y, Yang G, Chen J, Liu X, Kanan S, Castillo JJ, Tai YT, Zehnder JL, Brown JR, Carrasco RD, Advani R, Sabile JM, Argyropoulos K, Lia Palomba M, Morra E, Trojani A, Greco A, Tedeschi A, Varettoni M, Arcaini L, Munshi NM, Anderson KC, Treon. Br J Haematol<\/strong>. <\/strong>2016<\/strong> Mar;172(5):735-44. doi: 10.1111\/bjh.13897. Epub 2015 Dec 13.<\/strong><\/li>\n
- Microarray demonstrates different gene expression profiling signatures between Waldenstr\u00f6m macroglobulinemia and IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Trojani A, Greco A, Tedeschi A, Lodola M, Di Camillo B, Ricci F, Turrini M, Varettoni M, Rattotti S, Morra E. Clin Lymphoma Myeloma Leuk<\/strong>. 2013,<\/strong> Apr;13(2):208-10. doi: 10.1016\/j.clml.2013.02.012. Epub 2013 Mar 9.<\/strong><\/li>\n
- MYD88 L265P in Waldenstr\u00f6m macroglobulinemia, immunoglobulin M monoclonal gammopathy, and other B-cell lymphoproliferative disorders using conventional and quantitative allele-specific polymerase chain reaction. Xu L, Hunter ZR, Yang G, Zhou Y, Cao Y, Liu X, Morra E, Trojani A, Greco A, Arcaini L, Varettoni M, Brown JR, Tai YT, Anderson KC, Munshi NC, Patterson CJ, Manning RJ, Tripsas CK, Lindeman NI, Treon SP. Blood<\/strong>. 2013,<\/strong> Mar 14;121(11):2051-8. doi: 10.1182\/blood-2012-09-454355. Epub 2013 Jan 15. Erratum in: Blood. 2013 Jun 27;121(26):5259. <\/strong>Varettoni, Maria [corrected to Varettoni, Marzia].<\/strong><\/li>\n<\/ul>\n<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>
![](\"https:\/\/www.malattiedelsangue.org\/fms\/wp-content\/uploads\/2016\/08\/IMG_9127-400x219.jpg\" "\\"IMG_9127\\"")
<\/span><\/div><\/div><\/div><\/div><\/i>0<\/span><\/div>Ore di laboratorio<\/div><\/div><\/div><\/i>0<\/span>\u20ac<\/span><\/div>Impegno annuo genetisti e altre figure<\/div><\/div><\/div><\/i>0<\/span>\u20ac<\/span><\/div>Costo reagenti<\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div><\/div>
Descrizione<\/strong><\/p>\n La Macroglobulinemia di Waldenstr\u00f6m (WM)<\/strong> \u00e8 una malattia rara e negli Stati Uniti si stimano circa 1500 nuove diagnosi all\u2019anno. \u00c8 un linfoma che interessa i linfociti B e le plasmacellule e ad oggi non \u00e8 ancora disponibile una cura risolutiva, ma grazie alla ricerca genetica, sono stati identificati marcatori biologici che hanno reso possibile nuove terapie personalizzate per ciascun paziente in base al profilo genetico e che hanno migliorato il decorso clinico e la qualit\u00e0 della vita.Le conoscenze sulle cause genetiche della WM sono in continua evoluzione grazie a una rete internazionale di ricercatori che condividono i risultati degli studi per progredire pi\u00f9 rapidamente, suggerendo nuove terapie pi\u00f9 efficaci e personalizzate. Da circa 13 anni i ricercatori biologi e medici collaborano strettamente con il Bing Center for Waldenstr\u00f6m\u2019s Macroglobulinemia (Dana Farber Cancer Institute di Boston), diretto da Steven Treon, massimo esperto mondiale sulla patologia. Gli studi di trascrittomica hanno reso possibile l\u2019identificazione di geni e meccanismi biologici (pathways) implicati nei processi di sopravvivenza dei cloni tumorali della WM e nel possibile rischio di trasformazione delle cellule B e plasmacellule dei soggetti con IgM MGUS in WM.<\/strong><\/p>\n Destinatari<\/strong> Obiettivi<\/strong> Sono proprio gli studi sul genoma (DNA) e trascrittoma (RNA) umano che permettono di determinare quali siano le differenze funzionali di una cellula tumorale rispetto ad una cellula sana. La nostra ricerca \u00e8 improntata sugli studi di espressione genica, cio\u00e8 la determinazione dei cambiamenti di comportamento dei cloni tumorali dei pazienti affetti da WM e dei soggetti con IgM MGUS rispetto alle cellule sane.<\/p>\n Recentemente abbiamo identificato la presenza di nuove mutazioni geniche nei linfociti B e nelle plasmacellule di soggetti con IgM MGUS e pazienti con WM grazie alla tecnologia NGS; i risultati sono stati condivisi con i ricercatori di Boston per trovare nuovi geni implicati nel rischio di progressione di IgM MGUS in WM.<\/p>\n Risultati<\/strong> Pubblicazioni<\/strong><\/p>\n
\nGli studi di ricerca volti alla comprensione delle cause genetiche e biologiche delle cellule tumorali clonali della <\/strong>WM e della condizione Gammopatia monoclonale di significato incerto IgM (IgM MGUS), considerata l\u2019anticamera della WM, sono possibili grazie alle<\/strong> risorse strumentali (strumentazione Miltenyi per selezionare le cellule tumorali, tecnologia Affymetrix per le analisi di espressione genica, reagenti, materiali di consumo e manutenzione delle strumentazioni) del Laboratorio di Ricerca dell\u2019Ematologia dell\u2019ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda.
\nI progetti di ricerca sulla WM e IgM MGUS sono iniziati nel 2010 e si svolgono presso il Laboratorio di Ricerca grazie al supporto della FMS che finanzia un contratto per una genetista biologa da circa venti anni. I risultati degli studi di genomica e trascrittomica sono analizzati da un ingegnere bioinformatico supportato da Fondazione mediante una collaborazione con l\u2019Universit\u00e0 di Padova da oltre dieci anni.<\/p>\n
\nI pazienti con la WM, sono i destinatari ultimi del progetto. Come per tutti i progetti di ricerca, anche questo studio richiede un\u2019integrazione tra le diverse figure professionali coinvolte (medici, biologi, genetisti, ingegneri informatici e statistici) per la corretta pianificazione e ottimizzazione degli studi per raggiungere l\u2019obiettivo comune: offrire maggior supporto e le migliori terapie ai pazienti.<\/p>\n
\nLo scopo del progetto \u00e8 comprendere i meccanismi che innescano la trasformazione e la proliferazione di una cellula sana in una cellula tumorale WM, ovvero come nasce e si sviluppa la malattia. L\u2019introduzione delle tecnologie ad alta densit\u00e0 di informazione (high<\/em>\u00a0throughput<\/em>), come i\u00a0microarray<\/em>\u00a0da noi utilizzati, ha permesso di comprendere le diverse funzioni biologiche e i complessi meccanismi di regolazione delle cellule tumorali, analizzando migliaia di geni contemporaneamente. Il comportamento dei geni umani (ad oggi circa 20.000) viene analizzato e integrato con le informazioni clinico patologiche per identificare i\u00a0pathways<\/em>\u00a0(meccanismi biologici) disfunzionali che contraddistinguono lo stato patologico delle cellule tumorali fornendo \u201cun\u2019impronta digitale\u201d della malattia. La tecnologia Next Generation Sequencing (NGS) permette di scoprire mutazioni in geni noti o in nuovi geni che potrebbero essere implicati nel meccanismo di partenza del clone tumorale.<\/p>\n
\nAll\u2019 11th International Workshop for\u00a0Waldenstrom’s Macroglobulinemia (Madrid, 2022) abbiamo presentato gli ultimi risultati che hanno evidenziato che nove geni (alcuni coinvolti in meccanismi che regolano la proliferazione cellulare WNT signalling, BCR signalling, P53 signalling) presentano un comportamento simile nei linfociti B di pazienti con WM e soggetti con IgM MGUS rispetto a soggetti sani, mentre le plasmacellule di IgM MGUS, WM e soggetti sani non presentavano differenze significative di espressione genica.
\nGli studi di espressione genica dei pazienti con WM e IgM MGUS, grazie anche alla collaborazione e condivisione dei risultati con il\u00a0Bing Center for Waldenstrom\u2019s Macroglobulinemia<\/em>\u00a0di Boston, permetteranno in un prossimo futuro lo sviluppo di farmaci sempre pi\u00f9 intelligenti e specifici.
\nC\u2019\u00e8 ancora molto lavoro da svolgere per migliorare la cura di questa malattia, non solo nell\u2019ambito della genetica, ma anche per quanto riguarda la comprensione dei meccanismi biologici dell\u2019ambiente in cui le cellule maligne crescono. Tuttavia, grazie all\u2019impegno costante e continuo della ricerca volta a determinare le alterazioni genetiche e biologiche, sar\u00e0 possibile sviluppare nuove terapie per migliorare la prognosi e il decorso clinico dei pazienti.<\/p>\n\n
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