Leucemia Mieloide Acuta

Cos’è la Leucemia Mieloide Acuta?
La Leucemia Mieloide Acuta (AML) è un tumore delle cellule del sangue che si caratterizza per la proliferazione anomala delle cellule presenti nel midollo osseo sotto forma di «precursori» mieloidi immaturi, ossia cellule che non si sono ancora differenziate e che prendono il nome di blasti.
Questi precursori, attraverso un percorso di maturazione, possono diventare globuli bianchi (fatta eccezione per i linfociti), globuli rossi o piastrine.

Nel momento in cui, durante il processo di maturazione, i precursori mieloidi immaturi vanno incontro a una trasformazione tumorale, diventano incapaci di differenziarsi, si accumulano nel midollo osseo, nel sangue periferico e, talvolta in altri tessuti, portando all’insorgenza della AML.

La parola “leucemia” deriva dal greco: leukos, “bianco” e aima, “sangue”, letteralmente “sangue bianco”. Il termine “acuta” si riferisce al rapido sviluppo di questa neoplasia.

Perché ci si ammala?
Un complesso codice di comportamento regola i processi di divisione e differenziazione cellulare. Quando questo non viene rispettato, le cellule si replicano in maniera irregolare e inopportuna e diventano così cellule tumorali maligne. Le cellule tumorali, sfuggendo ai fisiologici meccanismi di controllo, tendono ad accumularsi nel midollo osseo e, invadendolo, ne alterano progressivamente la funzione.

La trasformazione tumorale dei blasti mieloidi riconosce spesso come causa la presenza di alterazioni del DNA chiamate mutazioni. Le mutazioni più frequenti nella leucemia mieloide acuta si chiamano traslocazioni, e consistono in uno scambio di DNA tra due cromosomi o tra due parti di uno stesso cromosoma.

Alcune forme di leucemia mieloide acuta vengono definite secondarie, perché derivano da malattie del sangue preesistenti (in particolare da mielodisplasie e da neoplasie mieloproliferative croniche) o legate al trattamento di precedenti tumori perché si sviluppano in seguito all’esposizione a chemioterapia e/o radioterapia.
Tuttavia, nella grande maggioranza dei casi, le cause della trasformazione tumorale sono sconosciute, e la malattia si definisce primaria.

Quanto è frequente questa malattia?
La Leucemia Mieloide Acuta è la seconda leucemia in termini di frequenza dopo la Leucemia Linfatica Cronica nei Paesi occidentali.
In base ai dati della Associazione Italiana Registri Tumori (AIRTUM) si possono stimare poco più di 2.000 nuovi casi di leucemia mieloide acuta ogni anno in Italia: 1.200 tra gli uomini e 900 tra le donne.

La malattia è più comune negli uomini che nelle donne e negli adulti con più di 60 anni. È poco frequente prima dei 45 anni e nel nostro Paese rappresenta il 13% delle leucemie tra i bambini di età compresa tra 0 e 14 anni.

Esistono diversi tipi di Leucemia Mieloide Acuta?
Le leucemie mieloidi acute vengono classificate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità in 4 gruppi principali:

• AML con alterazioni genetiche ricorrenti
• AML con alterazioni mielodisplastiche
• AML secondarie a un pregresso trattamento chemio/radioterapico
• AML non altrimenti specificate

Le alterazioni genetiche possono influenzare il decorso della malattia e la scelta della terapia più adatta. E’ quindi molto importante studiarle all’esordio della neoplasia.
Le leucemie mieloidi acute non altrimenti specificate vengono classificate sulla base delle caratteristiche morfologiche ( cioé come le cellule appaiono al microscopio) e di superficie (cioé quali antigeni sono presenti sulla superficie della cellula leucemica) .

Quali sono i sintomi di presentazione?
La presentazione iniziale della AML spesso è con segni e sintomi aspecifici, quali il calo ponderale, le sudorazioni notturne, la febbre, la stanchezza e il senso di malessere generale.
I sintomi più specifici sono invece legati all’eccessiva crescita delle cellule leucemiche, che occupano il midollo osseo e ne impediscono il funzionamento.

Normalmente, il midollo osseo produce le cellule del sangue necessarie all’organismo: globuli rossi, piastrine e globuli bianchi. La malattia ostacola la produzione di queste cellule, riducendone la quantità.
La carenza di globuli rossi causa anemia e quindi pallore, debolezza, affaticabilità, tachicardia.
La carenza di piastrine può portare a emorragie alla cute e alle mucose (per esempio epistassi e sanguinamenti gengivali).
La carenza di globuli bianchi sani riduce le difese immunitarie e aumenta il rischio di infezioni.
Le cellule leucemiche possono infiltrarsi anche in altri organi causando, a seconda dell’organo colpito, un ingrandimento di fegato, milza, linfonodi, gengive, etc.
Se le cellule tumorali raggiungono il sistema nervoso centrale (encefalo – midollo spinale)  si possono avere sintomi quali vomito e cefalea, disturbi della motilità e della sensibilità.

Come si fa la diagnosi?
Per diagnosticare una leucemia mieloide acuta sono necessari esami del sangue e un prelievo di midollo osseo (eseguito anche in ambulatorio in anestesia locale generalmente a livello del bacino).
Si pone diagnosi di AML quando nel midollo osseo il numero di cellule leucemiche sia >20%. Lo studio delle alterazioni citogenetiche e molecolari è fondamentale per definire le classi di rischio e monitorare la risposta alla terapia.
Gli esami più importanti sono:

1. Emocromo e striscio di sangue periferico: permettono di eseguire una stima qualitativa e quantitativa dei globuli bianchi, delle piastrine e dei globuli rossi. Al microscopio ottico si possono studiare in maniera approfondita i blasti fornendo una loro caratterizzazione
2. Agoaspirato e Biopsia osteomidollare: attraverso la prima procedura si prelevano campioni per eseguire l’analisi morfologica (lettura al microscopio ottico delle cellule presenti nel midollo osseo), citogenetica (esame del numero e della struttura dei cromosomi delle cellule midollari), immunofenotipica (esame delle caratteristiche di superficie delle cellule leucemiche) e molecolare (ricerca di marcatori che permettono l’inquadramento prognostico e il monitoraggio della risposta). La biopsia osteomidollare (BOM) consiste nell’estrazione di un piccolo cilindro d’osso e non sempre viene ritenuta necessaria.
3. Analisi morfologica: consiste nell’esaminare al microscopio ottico le caratteristiche morfologiche delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico. Fornisce importanti informazioni per la diagnosi e la definizione della fase di malattia

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4. Analisi citogenetica: nota anche come analisi del cariotipo, consente di esaminare il numero e la struttura dei cromosomi delle cellule midollari presenti in campioni di aspirato midollare o sangue periferico. Alcune peculiari alterazioni cromosomiche possono essere associate ad una prognosi favorevole o sfavorevole per la LMA.
5. Analisi immunofenotipica: permette di esaminare le caratteristiche di superficie delle cellule leucemiche presenti in campioni di aspirato midollare e sangue periferico, facilitando la diagnosi e, in alcuni casi, permettendo di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti.
6. Analisi molecolare: è utile per esaminare la presenza, nelle cellule midollari di campioni di aspirato midollare e/o sangue periferico di “marcatori molecolari” di malattia che possono facilitare l’inquadramento prognostico e permettere di monitorare nel tempo la risposta ai trattamenti. I “marcatori molecolari” originano da alterazioni cromosomiche o del DNA.

Da tutti questi esami emerge la categoria di rischio di ogni leucemia mieloide acuta (favorevole, intermedio, alto rischio) che permette di formulare criteri prognostici e guidare le scelte terapeutiche.

Se si sospetta che la leucemia sia penetrata nel sistema nervoso centrale è necessario effettuare una rachicentesi, cioè un prelievo dalla colonna vertebrale del liquido che scorre all’interno del sistema nervoso, chiamato liquido cefalo-rachidiano. Il liquido cefalo-rachidiano viene prelevato con una siringa dalla parte inferiore della spina dorsale, all’altezza delle vertebre lombari.

Come si cura?
La scelta della terapia più adatta per la AML dipende da diversi fattori, in primis, dalle caratteristiche della malattia e dalle caratteristiche del paziente. Inoltre bisogna avere presente che questa malattia tende a ripresentarsi (recidiva) , perché é difficile eradicare totalmente le cellule leucemiche. Ecco perché le terapie possono essere prolungate e ci può essere necessità di procedure trapiantologiche.

Nei pazienti con età minore di 70 anni che godono di buone condizioni generali e senza importanti copatologie si affronta generalmente un percorso di terapia intensiva basato su cicli di chemioterapia. L’obiettivo principale della chemioterapia è quello di riportare alla normalità il numero di cellule leucemiche (blasti) presenti nel midollo e nel sangue periferico ottenendo così la “remissione completa”, ossia la scomparsa delle cellule leucemiche dal sangue periferico e la loro riduzione nel midollo < 5%. La fase iniziale si chiama induzione e consiste in un ciclo di chemioterapia seguito da una fase di aplasia (ossia di valori del sangue molto bassi) con un ricovero di circa un mese. Remissione completa non significa però guarigione né eliminazione totale della malattia, ma solo di quella visibile e misurabile. Una piccola quota di cellule leucemiche (malattia minima residua), non sempre identificabile anche con le tecniche più avanzate, può persistere ed essere causa di “recidiva”, cioé di nuova comparsa della malattia. Per potenziare i vantaggi ottenuti dalla prima fase di terapia e rendere continua la remissione completa fino alla guarigione è necessario eseguire ulteriori 1-4 cicli di chemioterapia, che costituiscono il “consolidamento“.

Se ci si trova di fronte a una leucemia acuta a rischio intermedio o ad alto rischio di ricaduta e se il paziente ha meno di 70 anni in assenza di copatologie significative, viene valutato, quale ulteriore consolidamento, il trapianto di cellule staminali autologhe (cioé provenienti dallo stesso paziente) per il rischio intermedio o allogeniche (cioé provenienti da un donatore compatibile, sia familiare che da banca) per l’alto rischio. Se la malattia non risponde alla terapia di prima linea, o se si dovesse ripresentare (recidiva), si passa ad una chemioterapia di seconda linea utilizzando farmaci diversi da quelli usati durante l’induzione e/o a dosaggi più elevati. In questo caso, se le condizioni del paziente lo permettono, vi è l’indicazione ad eseguire successivamente il trapianto allogenico quale consolidamento. Nel paziente anziano (> 60-65 anni) e/o non candidabile a chemioterapia intensiva per le scadute condizioni generali/copatologie si possono utilizzare terapie meno aggressive (ma anche meno efficaci nell’ottenere la remissione completa) con farmaci ipometilanti o trattamenti più conservativi atti a contenere la malattia.
Per il trattamento della AML esistono molti farmaci sperimentali in fase di sviluppo.

Un tipo particolare di Leucemia: Leucemia promielocitica acuta.

La leucemia promielocitica acuta (3-10% delle AML) è una forma di leucemia mieloide acuta caratterizzata da una specifica mutazione del DNA: una traslocazione (ossia uno scambio di materiale genetico) tra i cromosomi 15 e 17 che genera il riarrangiamento molecolare PML-RAR..

Questa alterazione blocca la maturazione dei globuli bianchi allo stadio di promielociti e lo sblocco può essere facilitato da una sostanza derivata dalla vitamina A nota come acido transretinoico (ATRA).
Molto spesso i pazienti con LAM-M3 possono avere all’esordio della malattia importanti problemi di coagulazione per lo più emorragici, responsabili di mortalità nel 5-8% dei casi, (coagulazione intravasale disseminata o CID), per i quali deve essere prontamente intrapreso un trattamento specifico d’urgenza in centri di Ematologia altamente specializzati.

Per il trattamento di questo tipo di leucemia si utilizza da circa 20 anni l’acido trans-retinoico (ATRA), una sostanza naturale, normalmente presente in piccole quantità all’interno del nostro corpo. Il suo utilizzo a dosi elevate ne permette il legame alla proteina PML-RAR, distruggendola.
L’associazione tra ATRA e chemioterapia (in particolare le antracicline) consente di ottenere remissioni complete durature e guarigioni.

La conoscenza dei meccanismi molecolari ha consentito terapie mirate ed ottimi risultati clinico-terapeutici e di conseguenza la prognosi della LMA-M3 è molto migliorata, con l’ottenimento di remissioni complete in più del 90% dei pazienti e con basse percentuali di recidive che colpiscono sopratutto i pazienti con un elevato numero di globuli bianchi all’esordio.

Negli anni più recenti é stato introdotto il Triossido di Arsenico, dapprima per i pazienti che presentano segni di ripresa di malattia, e attualmente anche come terapia di prima linea, riducendo la percentuale delle recidive. E’ importante precisare che i casi di LMA-M3 con variante citogenetica t(5;17) sono insensibili all’ATRA ma rispondono bene al Triossido di Arsenico.