Descrizione

La Macroglobulinemia di Waldenström (WM) è una malattia rara e negli Stati Uniti si stimano circa 1500 nuove diagnosi all’anno. È un linfoma che interessa i linfociti B e le plasmacellule e ad oggi non è ancora disponibile una cura risolutiva, ma grazie alla ricerca genetica, sono stati identificati marcatori biologici che hanno reso possibile nuove terapie personalizzate per ciascun paziente in base al profilo genetico e che hanno migliorato il decorso clinico e la qualità della vita.Le conoscenze sulle cause genetiche della WM sono in continua evoluzione grazie a una rete internazionale di ricercatori che condividono i risultati degli studi per progredire più rapidamente, suggerendo nuove terapie più efficaci e personalizzate. Da circa 13 anni i ricercatori biologi e medici collaborano strettamente con il Bing Center for Waldenström’s Macroglobulinemia (Dana Farber Cancer Institute di Boston), diretto da Steven Treon, massimo esperto mondiale sulla patologia.
Gli studi di ricerca volti alla comprensione delle cause genetiche e biologiche delle cellule tumorali clonali della WM e della condizione Gammopatia monoclonale di significato incerto IgM (IgM MGUS), considerata l’anticamera della WM, sono possibili grazie alle risorse strumentali (strumentazione Miltenyi per selezionare le cellule tumorali, tecnologia Affymetrix per le analisi di espressione genica, reagenti, materiali di consumo e manutenzione delle strumentazioni) del Laboratorio di Ricerca dell’Ematologia dell’ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda.
I progetti di ricerca sulla WM e IgM MGUS sono iniziati nel 2010 e si svolgono presso il Laboratorio di Ricerca grazie al supporto della FMS che finanzia un contratto per una genetista biologa da circa venti anni. I risultati degli studi di genomica e trascrittomica sono analizzati da un ingegnere bioinformatico supportato da Fondazione mediante una collaborazione con l’Università di Padova da oltre dieci anni.

Gli studi di trascrittomica hanno reso possibile l’identificazione di geni e meccanismi biologici (pathways) implicati nei processi di sopravvivenza dei cloni tumorali della WM e nel possibile rischio di trasformazione delle cellule B e plasmacellule dei soggetti con IgM MGUS in WM.

Destinatari
I pazienti con la WM, sono i destinatari ultimi del progetto. Come per tutti i progetti di ricerca, anche questo studio richiede un’integrazione tra le diverse figure professionali coinvolte (medici, biologi, genetisti, ingegneri informatici e statistici) per la corretta pianificazione e ottimizzazione degli studi per raggiungere l’obiettivo comune: offrire maggior supporto e le migliori terapie ai pazienti.

Obiettivi
Lo scopo del progetto è comprendere i meccanismi che innescano la trasformazione e la proliferazione di una cellula sana in una cellula tumorale WM, ovvero come nasce e si sviluppa la malattia. L’introduzione delle tecnologie ad alta densità di informazione (high throughput), come i microarray da noi utilizzati, ha permesso di comprendere le diverse funzioni biologiche e i complessi meccanismi di regolazione delle cellule tumorali, analizzando migliaia di geni contemporaneamente. Il comportamento dei geni umani (ad oggi circa 20.000) viene analizzato e integrato con le informazioni clinico patologiche per identificare i pathways (meccanismi biologici) disfunzionali che contraddistinguono lo stato patologico delle cellule tumorali fornendo “un’impronta digitale” della malattia. La tecnologia Next Generation Sequencing (NGS) permette di scoprire mutazioni in geni noti o in nuovi geni che potrebbero essere implicati nel meccanismo di partenza del clone tumorale.

Sono proprio gli studi sul genoma (DNA) e trascrittoma (RNA) umano che permettono di determinare quali siano le differenze funzionali di una cellula tumorale rispetto ad una cellula sana. La nostra ricerca è improntata sugli studi di espressione genica, cioè la determinazione dei cambiamenti di comportamento dei cloni tumorali dei pazienti affetti da WM e dei soggetti con IgM MGUS rispetto alle cellule sane.

Recentemente abbiamo identificato la presenza di nuove mutazioni geniche nei linfociti B e nelle plasmacellule di soggetti con IgM MGUS e pazienti con WM grazie alla tecnologia NGS; i risultati sono stati condivisi con i ricercatori di Boston per trovare nuovi geni implicati nel rischio di progressione di IgM MGUS in WM.

Risultati
All’ 11th International Workshop for Waldenstrom’s Macroglobulinemia (Madrid, 2022) abbiamo presentato gli ultimi risultati che hanno evidenziato che nove geni (alcuni coinvolti in meccanismi che regolano la proliferazione cellulare WNT signalling, BCR signalling, P53 signalling) presentano un comportamento simile nei linfociti B di pazienti con WM e soggetti con IgM MGUS rispetto a soggetti sani, mentre le plasmacellule di IgM MGUS, WM e soggetti sani non presentavano differenze significative di espressione genica.
Gli studi di espressione genica dei pazienti con WM e IgM MGUS, grazie anche alla collaborazione e condivisione dei risultati con il Bing Center for Waldenstrom’s Macroglobulinemia di Boston, permetteranno in un prossimo futuro lo sviluppo di farmaci sempre più intelligenti e specifici.
C’è ancora molto lavoro da svolgere per migliorare la cura di questa malattia, non solo nell’ambito della genetica, ma anche per quanto riguarda la comprensione dei meccanismi biologici dell’ambiente in cui le cellule maligne crescono. Tuttavia, grazie all’impegno costante e continuo della ricerca volta a determinare le alterazioni genetiche e biologiche, sarà possibile sviluppare nuove terapie per migliorare la prognosi e il decorso clinico dei pazienti.

Pubblicazioni

• Identification of a Candidate Gene Set Signature for the Risk of Progression in IgM MGUS to Smoldering/Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia (WM) by a Comparative Transcriptome Analysis of B Cells and Plasma Cells. Trojani A, Di Camillo B, Bossi LE, Leuzzi L, Greco A, Tedeschi A, Frustaci AM, Deodato M, Zamprogna G, Beghini A, Cairoli R. Cancers (Basel). 2021 Apr 12;13(8):1837. doi: 10.3390/cancers13081837.
• Clonal architecture of CXCR4 WHIM-like mutations in Waldenström Macroglobulinaemia. Xu L, Hunter ZR, Tsakmaklis N, Cao Y, Yang G, Chen J, Liu X, Kanan S, Castillo JJ, Tai YT, Zehnder JL, Brown JR, Carrasco RD, Advani R, Sabile JM, Argyropoulos K, Lia Palomba M, Morra E, Trojani A, Greco A, Tedeschi A, Varettoni M, Arcaini L, Munshi NM, Anderson KC, Treon. Br J Haematol. 2016 Mar;172(5):735-44. doi: 10.1111/bjh.13897. Epub 2015 Dec 13.
• Microarray demonstrates different gene expression profiling signatures between Waldenström macroglobulinemia and IgM monoclonal gammopathy of undetermined significance. Trojani A, Greco A, Tedeschi A, Lodola M, Di Camillo B, Ricci F, Turrini M, Varettoni M, Rattotti S, Morra E. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2013, Apr;13(2):208-10. doi: 10.1016/j.clml.2013.02.012. Epub 2013 Mar 9.
• MYD88 L265P in Waldenström macroglobulinemia, immunoglobulin M monoclonal gammopathy, and other B-cell lymphoproliferative disorders using conventional and quantitative allele-specific polymerase chain reaction. Xu L, Hunter ZR, Yang G, Zhou Y, Cao Y, Liu X, Morra E, Trojani A, Greco A, Arcaini L, Varettoni M, Brown JR, Tai YT, Anderson KC, Munshi NC, Patterson CJ, Manning RJ, Tripsas CK, Lindeman NI, Treon SP. Blood. 2013, Mar 14;121(11):2051-8. doi: 10.1182/blood-2012-09-454355. Epub 2013 Jan 15. Erratum in: Blood. 2013 Jun 27;121(26):5259. Varettoni, Maria [corrected to Varettoni, Marzia].